本文来源：白血病 · 淋巴瘤，2021年第30卷第8期：455 - 560页。 与其他已上市BTK抑制剂相比，奥布替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）时，缓解得更早，效果更佳[中位随访25.6个月，患者总有效率（ORR）达93.8%，完全缓解（CR）/伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CRi）率达21.3%]；奥布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）的缓解效果亦较佳[中位随访23.2个月，患者ORR达87.9%，CR/不确定的完全缓解（CRu）率达37.3%]。 奥布替尼的临床应用推荐 1、奥布尼的剂量与使用方法 奥布替尼在我国已被获批用于治疗既往至少接受过1种治疗的成年人CLL/SLL和既往至少接受过1种治疗的成年人MCL。可在饭前或饭后口服奥布替尼，推荐剂量为150 mg/次（50 mg/片，3片），1次/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应；每天的用药时间应尽量固定，用水送服整片药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。若未在计划时间服用奥布替尼，应在距下次用药至少8 h的前提下尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药，不要额外服用奥布替尼弥补漏服剂量。 目前尚未开展正式的奥布替尼药物相互作用临床研究。美国食品药品管理局（FDA）指出，奥布替尼联用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂时应当谨慎，应避免与重度和中度CYP3A4抑制剂或诱导剂联用（表1）。 表1 细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的抑制剂和诱导剂 2、奥布替尼在特殊人群中的用药 表2 奥布替尼在特殊人群中的用药注意事项 3、奥布替尼的不良反应及处理 奥布替尼安全性的总结来自5项单药治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验，共有304例患者接受奥布替尼150 mg/d及以上剂量连续给药治疗。最新公布的安全性数据汇总结果显示，所有患者中仅有1例发生了1次一过性1级心房颤动，没有观察到≥3级心房颤动；仅有1例（0.4%）发生了≥3级腹泻；仅有1例（0.4%）复发难治MCL患者发生了第二原发肿瘤。大多数不良事件发生在早期治疗期间，不良事件的发生率在治疗后期降低。 特别关注的相关不良反应发生情况、处理方法及其剂量调整分别见表3和表4。 表3 奥布替尼相关不良反应发生情况及处理方法 表4 针对奥布替尼不良反应的剂量调整建议 奥布替尼在其他B细胞淋巴瘤中的临床研究 随着癌症治疗临床实践的快速发展，目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求，药品说明书也往往滞后于临床实践。特殊情况下抗肿瘤药物的使用权应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，并充分遵循患者知情同意的原则，同时应当做好用药监测和跟踪观察。为更好地满足患者临床用药需求，正在开展以下奥布替尼相关临床研究，以积累临床用药经验。 在美国开展了一项奥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤安全性和有效性的Ⅰ期临床试验（ICP-CL-00107）。该试验评估不同剂量组（100 mg/次、1次/d及150 mg/次、1次/d）B细胞恶性肿瘤患者应用奥布替尼的安全性、耐受性、有效性和药代动力学特性。2019年5月美国FDA批准开展奥布替尼Ⅰ期临床试验研究。 截至2020年12月，7家研究中心参与该研究，12例受试者接受了奥布替尼治疗，其中3例受试者进入低剂量组（100 mg/次、1次/d），9例受试者进入了高剂量组（150 mg/次、1次/d），最早的受试者已经随访13个治疗周期（1个治疗周期为28 d），在全部受试者中未发现剂量限制毒性。此项试验仍在进行之中，整个试验预计在2022年完成。 2、奥布替尼在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的临床研究 一项随机Ⅱ期临床试验结果显示，在≥65岁的患者中，伊布替尼+R-CHOP方案相关意外毒性的增加导致了R-CHOP方案暴露减少，这可能是导致伊布替尼+R-CHOP方案治疗失败的原因；亚组分析显示伊布替尼+R-CHOP方案可能改善<60岁及双表达的非生发中心B细胞（GCB）型DLBCL患者的生存，2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南推荐包括BTK抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在内的新型药物用于治疗复发难治DLBCL患者。 目前正在开展的一项奥布替尼联合重组人源化Ⅱ型抗CD20单抗MIL-62注射液治疗复发难治CD20+ B细胞淋巴瘤的临床研究也在进行中。MIL-62注射液单药在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中均显示了良好的安全性和疗效，联合用药有望为复发难治B细胞淋巴瘤患者提供更好的治疗选择。目前，BTK抑制剂单药或联合方案治疗DLBCL的数据有限，期待临床开展更多的研究，积累更多经验。 3、奥布替尼在中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）中的临床研究 临床前研究显示奥布替尼可通过血脑屏障。一项开放性、多中心、Ⅱ期临床研究（ICP-CL-00106）正在进行中，其旨在评价奥布替尼治疗复发难治原发或继发CNSL的初步疗效及安全性。探索性评价奥布替尼在受试者外周血和脑脊液中的药代动力学特征初步结果显示，在各BTK抑制剂给药剂量下，奥布替尼的脑脊液浓度较伊布替尼的脑脊液浓度高。 2021版CSCO淋巴瘤诊疗指南指出，对于复发难治CNSL患者，可以将BTK抑制剂±化疗（2B类）作为治疗选择。 4、奥布替尼在边缘区淋巴瘤（MZL）中的临床研究 一项评价奥布替尼治疗复发难治MZL患者安全性和有效性的多中心、开放性Ⅱ期临床研究（ICP-CL-00104）正在进行中。初步研究结果显示，奥布替尼有较好的疗效、安全性和耐受性。 5、奥布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）中的临床研究 一项评价奥布替尼治疗复发难治WM安全性和有效性的多中心、开放性临床试验（ICP-CL-00105）正在进行中。初步结果显示奥布替尼具有良好的疗效与安全性。 结语 奥布替尼在患者体内24 h内可接近100%稳定持久地抑制BTK靶点，个体间变异度小，并且具有更高的激酶选择性，脱靶效应少，安全性高。临床研究中未发生3级及以上心房颤动，3级及以上出血和腹泻等因脱靶效应导致的不良事件发生率低。作为新型的BTK抑制剂，奥布替尼为B细胞淋巴瘤临床治疗提供了新的选择。
以伊布替尼为代表的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为B细胞淋巴瘤的治疗带来了突破性进展，但现有BTK抑制剂存在脱靶效应导致的安全性差、靶点抑制不稳定、不完全等临床未解决的问题。我国首创了新型BTK抑制剂奥布替尼，其分子结构进一步优化，具有更小的空间夹角、更少的铰链区H键结合位点，去除了手性中心，提高了激酶选择性，对BTK以外的靶点作用极低，临床研究中未发生3级及以上心房颤动，3级及以上出血和腹泻等因脱靶效应导致的不良反应发生率低，耐受性好，由不良反应导致的停药患者比例仅为4.7%~7.5%。奥布替尼通过固体分散体制剂技术，提高了药物的溶解性，保障药物在150 mg/次、1次/d的治疗剂量下，对患者外周血单核细胞（PBMC）BTK靶点24 h内接近100%持续抑制，BTK靶点占有率个体差异小，有效地避免了因靶点占有率个体差异导致的部分患者疗效不佳现象。
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